Un recurso de farmacología secundaria preclínica ilumina el objetivo

Jul 31, 2023

Nature Communications volumen 14, número de artículo: 4323 (2023) Citar este artículo

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Los ensayos de farmacología secundaria in vitro son una herramienta importante para predecir reacciones adversas clínicas (RAM) de medicamentos en investigación. Creamos la Base de datos de farmacología secundaria (SPD) probando 1958 medicamentos utilizando 200 ensayos para validar las asociaciones objetivo-ADR. En comparación con los recursos públicos y de suscripción, el 95 % de todos y el 36 % de los resultados activos (AC50 < 1 µM) son exclusivos de SPD, con un sesgo hacia una mayor actividad en los recursos públicos. Al anotar los fármacos con concentraciones plasmáticas máximas libres, encontramos 684 actividades fuera del objetivo no publicadas fisiológicamente relevantes. Además, el 64% de las supuestas RAM vinculadas a la actividad objetivo en revisiones de literatura clave no son estadísticamente significativas en SPD. El análisis sistemático de todos los pares objetivo-ADR identifica varias supuestas asociaciones respaldadas por publicaciones. Finalmente, se proponen mecanismos candidatos para ADR conocidos basados ​​en actividades fuera del objetivo del SPD. Aquí presentamos un recurso disponible gratuitamente para comparar las predicciones de RAM, explicar la actividad fenotípica e investigar las propiedades clínicas de los medicamentos comercializados.

Las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) son una causa importante de descubrimiento de fármacos, de terminaciones de programas clínicos y de retiros de fármacos posteriores a la comercialización1. Además, las RAM son una causa frecuente de interrupción del tratamiento por parte de los pacientes, lo que aumenta la carga de morbilidad para los pacientes y el sistema sanitario2. Anticipar el perfil de RAM de los medicamentos en investigación durante la optimización de los prospectos permite a los equipos de descubrimiento de fármacos seguir estrategias para reducir la responsabilidad de seguridad y al mismo tiempo mantener propiedades farmacológicas favorables en el objetivo.

Las reacciones adversas mediadas por la actividad farmacológica no deseada pueden implicar interacción con uno o más objetivos en el proteoma farmacológico3. A pesar de los avances en las técnicas transcriptómicas, proteómicas o de imágenes celulares de alto rendimiento para predecir las reacciones adversas4, los paneles de ensayos bioquímicos y celulares in vitro que miden el efecto de los fármacos sobre dianas proteicas clave conservan su preeminencia en las pruebas de farmacología secundaria preclínica5,6. Sin embargo, el número de objetivos con funciones bien establecidas en la mediación de ADR es limitado. Los ejemplos incluyen hERG (KCNH2) para la prolongación del intervalo QT, modulación del receptor adrenérgico α1A (ADRA1A) para arritmia (agonistas) o hipotensión ortostática (antagonistas) y antagonismo de dopamina D1 (DRD1) para discinesia y temblores7. Más allá del canal hERG, la falta de consenso científico sobre la solidez de la evidencia que vincula la actividad diana con las reacciones adversas puede contribuir a la alta variabilidad en la composición del panel en toda la industria farmacéutica8.

Estudios anteriores han explorado las relaciones entre los resultados de actividad de ensayos bioquímicos in vitro y las reacciones adversas de medicamentos comercializados9,10,11,12. Estos estudios han sido de naturaleza cualitativa (por ejemplo, citando literatura que implica al objetivo), se limitaron a resultados de actividad seleccionados de recursos como ChEMBL13 y DrugCentral14, y generalmente utilizaron medidas de potencia de actividad que no tenían en cuenta las propiedades farmacocinéticas humanas variables de los fármacos. es decir, la exposición máxima al fármaco (Cmax) en la dosis más alta aprobada. Recientemente, Smit et al.15 informaron el primer análisis sistemático del margen de seguridad frente a las relaciones de RAM utilizando resultados de actividad bioquímica y exposición humana de ChEMBL, e identificaron 45 objetivos con relaciones estadísticamente significativas frente a RAM humanas. Debido a que los resultados de ChEMBL son parsimoniosos (es decir, la mayoría de los ensayos frente a pares de compuestos no tienen resultados informados en la literatura), los autores utilizaron el modelo QSAR para completar los valores faltantes y no pudieron tener en cuenta posibles relaciones de confusión al establecer la significación estadística.

A lo largo de varios años, hemos evaluado sistemáticamente la actividad de 1958 fármacos frente a paneles de ensayos bioquímicos y celulares in vitro para crear una base de datos de farmacología secundaria (SPD). Inusualmente para tales recursos, todos los compuestos se probaron en 8 o más concentraciones, dando como resultado la concentración el 50% de la actividad máxima (AC50) disponible para todos los pares de fármaco versus ensayo probados. La base de datos informa ca. 150 000 valores AC50 para medicamentos comercializados, lo que permite un análisis sistemático del objetivo (ensayo) frente a las RAM informadas en bases de datos como SIDER16 y el sistema de notificación de reacciones adversas a medicamentos (FAERS) de la FDA. Hasta donde sabemos, el único recurso comparable es la base de datos Eurofins BioPrint17, que está disponible únicamente mediante suscripción. Aquí, informamos una baja concordancia general entre los resultados del SPD (obtenidos utilizando un número limitado de protocolos de ensayo para cada objetivo) frente a los resultados de ChEMBL y DrugCentral (obtenidos utilizando una amplia variedad de dichos protocolos). Ilustramos la utilidad de la base de datos identificando actividades farmacológicas no publicadas que pueden explicar los beneficios terapéuticos y/o las RAM de los medicamentos. Utilizamos el SPD para identificar posibles asociaciones entre objetivos y ADR mediante un análisis sistemático y explicar las ADR conocidas a través de actividades objetivo que no se informaron previamente en los recursos públicos. Más allá del presente trabajo, el SPD tiene una amplia utilidad para las investigaciones sobre la seguridad de los fármacos y el mecanismo de acción, y para la deconvolución de la actividad fenotípica para la actividad de los fármacos en modelos celulares.

Los ensayos de farmacología de seguridad in vitro se utilizan para revelar posibles reacciones adversas clínicas de compuestos de bajo peso molecular durante la optimización de los clientes potenciales8. Para interpretar estos resultados en el contexto de los perfiles de seguridad de los medicamentos comercializados, probamos 1958 sustancias farmacológicas únicas en 200 ensayos de farmacología de seguridad, lo que resultó en 147 653 curvas de concentración-respuesta (Datos complementarios 1 a 3). Como algunos de estos resultados fueron mediciones repetidas en diferentes fechas y/o diferentes lotes de fármaco, los resultados se resumieron en 121 097 pares únicos de fármaco versus ensayo. El número de ensayos por medicamento osciló entre 20 y 161, con una mediana de 66. Por lo tanto, SPD representa un recurso sin precedentes para investigar la farmacología dentro y fuera del objetivo de los medicamentos comercializados.

La base de datos se completó a lo largo de varios años. Los cambios en los formatos de ensayo (p. ej., unión de radioligando versus luminiscencia), abastecimiento interno versus externo y otros factores dieron como resultado múltiples ensayos para un objetivo y modo determinados (agonista, antagonista, inhibidor). Para simplificar el análisis de datos y maximizar la cantidad de medicamentos probados para un objetivo y modo determinados, los ensayos se fusionaron en 168 grupos de ensayos analizando la concordancia de mediciones repetidas. Los grupos de ensayos variaban de 1 a 4 ensayos y, a menudo, combinan ensayos similares realizados internamente frente a organizaciones de investigación por contrato (CRO). El número de fármacos únicos analizados por grupo de ensayo osciló entre 30 y 1942, con una mediana de 794 fármacos por ensayo.

Los resultados de los ensayos in vitro para medicamentos comercializados publicados en la literatura están disponibles en varios recursos de acceso abierto, como ChEMBL13 y DrugCentral14, y de proveedores comerciales de resultados seleccionados de revistas. Los resultados de nuestra base de datos se compararon con estas fuentes, lo que reveló una cobertura general baja de los pares de fármaco-objetivo, especialmente para los resultados inactivos (Fig. 1a). Además, la concordancia cuantitativa de los valores de AC50 es modesta (Fig. 1b, c), posiblemente debido a la heterogeneidad en los métodos utilizados para evaluar la actividad farmacológica cuando se agregan entre publicaciones. Para pares de ensayo de fármaco con resultados en ChEMBL, el 66 % de los valores de SPD AC50 ≥10 µM tienen una mediana de ChEMBL AC50 <10 µM. Por el contrario, se informa que el 82 % de los valores de SPD AC50 <0,1 µM son igualmente potentes en ChEMBL. Estas observaciones son consistentes con el sesgo de publicación hacia hallazgos positivos o activos.

a Distribución de los valores AC50 de SPD por rango AC50, donde los resultados altamente activos se indican como AC50 < 0,1 µM y los resultados inactivos como AC50 ≥ 10 µM. Los pares de fármacos y ensayos se cruzaron con recursos que contenían resultados seleccionados de la literatura biomédica: DrugCentral AC50 < 10 µM o objetivo anotado como MOA en DrugCentral (azul), ChEMBL AC50 < 10 µM (naranja), recursos de suscripción AC50 < 10 µM (amarillo), o actividad de concentración única > 50 % en ChEMBL o recursos de suscripción (verde). Los recursos se etiquetaron jerárquicamente, es decir, las actividades informadas en DrugCentral están disponibles en su mayoría en ChEMBL y otros recursos. b comparación cualitativa de los valores medianos de ChEMBL frente a SPD AC50 para 5106 pares de ensayo de fármaco; Los resultados de SPD con el calificador AC50 > (AC50 mayor que la concentración máxima probada) se muestran como ≥10 µM. c comparación cuantitativa de la mediana de los valores de ChEMBL frente a SPD AC50 para 2700 pares de ensayo de fármaco donde el calificador SPD AC50 es = (es decir, actividad medible); Pearson R2 = 0,48.

Para investigar sistemáticamente los factores que contribuyen a las diferencias de actividad, comparamos SPD con 21 596 resultados de actividad de ChEMBL individuales y anotamos cada par de actividades utilizando el ensayo y los atributos objetivo (métodos). Al modelar las diferencias en los valores de log AC50, los atributos SPD que denotan ensayos de agonistas (Modo), ensayos de quinasa (Clase de proteína) y ensayos funcionales de proteínas (Evento, por ejemplo, ensayos de flujo de calcio) tendieron a aumentar las diferencias, al igual que los atributos ChEMBL "formato de proteína". (un término de ontología de bioensayos que a menudo denota ensayos de homogeneizado cerebral) o el tipo estándar ChEMBL de EC50 (normalmente asociado con ensayos funcionales). Los atributos de SPD que denotan ensayos de unión (Modo = Unión o inhibición) se asociaron con diferencias de actividad más pequeñas. Como se señaló anteriormente, las diferencias de actividad tendieron a ser mayores cuando la actividad informada fue mayor en ChEMBL. En particular, la comparación de ensayos entre especies (p. ej., proteína humana versus proteína de ratón) no se asoció con mayores diferencias de actividad. En conjunto, estos representan la sabiduría recibida al comparar ensayos entre fuentes: los ensayos que miden eventos funcionales aguas abajo de los objetivos son más variables que los que miden eventos de unión en los objetivos. Es probable que estas tendencias se vean confundidas por la asociación de enfoques de medición y familias objetivo difíciles de distinguir en nuestra base de datos (por ejemplo, los ensayos de quinasa/enzima son ensayos sin células y los GPCR o canales iónicos son ensayos basados ​​en células).

La relevancia clínica de los resultados de los paneles de farmacología de seguridad in vitro se evalúa comúnmente calculando un margen de seguridad, o la relación entre AC50 in vitro y la concentración terapéutica en plasma libre en la dosis más alta aprobada5. Para calcular los márgenes de seguridad del SPD, compilamos los resultados de Cmax en plasma humano y de unión a proteínas plasmáticas (PPB) de varias fuentes, obteniendo estimaciones de Cmax libres para 937 sustancias farmacológicas (Datos complementarios 2; Métodos). En todos los ensayos, se calcularon 6783 fármacos frente a los márgenes de seguridad del ensayo y se distinguieron por actividades en el objetivo (es decir, el ensayo mide la actividad en el objetivo del fármaco), actividad fuera del objetivo conocida (en DrugCentral, ChEMBL o recursos de suscripción). y actividades fuera del objetivo no publicadas en el SPD (Fig. 2a). El margen medio de acierto fue de 2,4 frente a 80 para actividades conocidas fuera del objetivo y 353 para actividades no publicadas. Esto sugiere que una gran proporción de actividades fuera del objetivo de los ensayos bioquímicos no se manifestarían como RAM en exposiciones clínicamente relevantes.

a Margen de seguridad (AC50 frente a concentración plasmática libre terapéutica) de pares de fármaco-ensayo por tipo: actividades dirigidas, es decir, el mecanismo de acción del fármaco (MOA) (azul), actividades fuera del objetivo conocidas en recursos basados ​​en la literatura ( naranja), actividades no publicadas fuera del objetivo (amarillo). Las distribuciones se muestran como gráficos de violín, con el primer y tercer cuartil indicados con líneas. b Distribución acumulada de actividades fisiológicas (actividades objetivo con margen de seguridad <10) para 894 fármacos, ordenados por promiscuidad general creciente (% de resultados con AC50 <10 µM).

Según la hipótesis del fármaco libre, la actividad bioquímica de los ensayos in vitro se vuelve fisiológicamente relevante cuando el margen de seguridad se acerca a 1. En general, el 28 % (122/429) de los márgenes objetivos en nuestra base de datos superan el 10 y el 12 % (51/429 ) superan 50. Para investigar la dependencia objetivo de los márgenes de seguridad, tabulamos el valor mediano de los mecanismos (objetivo y modo; Datos complementarios 4). Entre los mecanismos representados por diez o más fármacos, el margen medio osciló entre 0,2 (SLC6A4 o transportador de serotonina) y 5,9 (antagonismo de HTR2A). Varios mecanismos con menor representación tuvieron márgenes medianos superiores a 10, y 23/47 mecanismos tienen 25% o más de medicamentos con márgenes de 10 o más.

Etiquetamos como potencialmente fisiológicas todas las actividades fuera del objetivo con un margen de 10 o menos, lo que resultó en 517 actividades fisiológicas fuera del objetivo conocidas y 684 no publicadas. Los fármacos con mayor promiscuidad general, definida como el porcentaje de grupos de ensayo con AC50 <10 µM, contribuyeron con una parte significativa de las actividades fisiológicas fuera del objetivo conocidas y no publicadas (Fig. 2b). Por ejemplo, el promiscuo antidepresivo nefazodona (31/88 ensayos con resultados AC50 <10 µM, o 35%) tiene cuatro actividades fisiológicas dentro del objetivo y 23 fuera del objetivo; cinco actividades fuera del objetivo no fueron reportadas en las fuentes que consideramos. Hay valores atípicos en la tendencia general: sunitinib tiene un 51% de promiscuidad objetivo, pero solo una actividad fisiológica (en el objetivo), debido a su Cmax libre muy baja de 6,3 nM; el antibiótico cefepima no tiene resultados AC50 <10 µM, sin embargo, seis actividades fuera del objetivo por encima de este umbral pueden ser fisiológicamente relevantes debido a su alta Cmax libre de 260 µM (Figura 1 complementaria).

Para identificar actividades no publicadas fuera del objetivo con impacto potencial en enfermedades no relacionadas con la actividad objetivo, nos centramos en un subconjunto con indicaciones no superpuestas dentro y fuera del objetivo según DrugCentral (Datos complementarios 5). Las actividades no publicadas que fueron dignas de mención incluyeron la inhibición de CNR1 de losartán (AC50 = 1,2 nM) y glipizida (AC50 = 19 nM), que pueden contribuir a su efecto terapéutico en el tratamiento de la hipertensión y el síndrome metabólico (el antagonista de CNR1 rimonabant se utiliza en el tratamiento de la obesidad18 ). Se descubrió que la rotigotina, un agonista de la dopamina utilizado para la enfermedad de Parkinson, es un agonista de ADRA1A (α1a) (AC50 = 3,3 nM); ha sido descrito como un agonista α2b en una revista no seleccionada por las fuentes utilizadas en nuestro análisis19. Los estudios clínicos han demostrado un aumento de la presión arterial sistólica en pacientes tratados, compatible con el agonismo α1a20,21. Se descubrió que citalopram, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibe el receptor H2 de histamina (HRH2; AC50 = 350 nM). Se ha informado que la depresión22 y el uso de antidepresivos tricíclicos aumentan la incidencia de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), pero no los antidepresivos ISRS23 (de los cuales citalopram es el más recetado24). Los estudios clínicos sugieren efectos directos (en lugar de una percepción alterada del dolor) sobre la función esofágica25. Los antagonistas de HRH2 (p. ej., ranitidina, cimetidina) reducen la secreción de ácido gástrico y están clínicamente aprobados para tratar los síntomas de ERGE. Por lo tanto, la inhibición de HRH2 por parte del citalopram puede contribuir a los efectos observados en el sistema digestivo. Zolpidem, un agonista de GABA utilizado para tratar el insomnio, inhibió CHRM1 (AC50 = 0,21 µM), lo que posiblemente contribuyó a su efecto observado sobre la distonía26.

La variabilidad en la composición de los paneles de ensayos de farmacología de seguridad sugiere que muchas asociaciones de RAM diana versus clínicas no se comprenden completamente8. Las asociaciones reportadas en la literatura biomédica se resumen en tres revisiones5,9,27. Utilizamos la SPD para evaluar la importancia de las asociaciones que involucran 60 objetivos, cada uno enumerado como factores de riesgo para 1 a 34 RAM codificadas utilizando términos preferidos de MedDRA. Para caracterizar la fuerza de tales asociaciones, correlacionamos la actividad del fármaco medida en ensayos SPD versus las RAM clínicas según SIDER16 y FAERS, como se resume en DrugCentral28. La actividad del fármaco se representó como valores de AC50 (no ajustados), (2) relación de AC50 frente a Cmax, tot (es decir, margen total) y (3) relación de AC50 frente a Cmax, libre (margen libre) y correlacionada frente a. presencia o ausencia de reacciones adversas mediante la prueba de Kruskal-Wallis (KW) (Figura complementaria 2). Debido a que realizamos múltiples pruebas estadísticas por par objetivo-ADR, las asociaciones se clasificaron como significativas (p ≤ 0,001), marginales (0,001

0,05) o no probadas (asociaciones con menos de 10 resultados positivos o negativos). 50 medicamentos negativos para la ADR). También impusimos un umbral mínimo de ROC AUC ≥0,6 para distinguir los fármacos positivos de los negativos para una RAM determinada (Fig. 3a). De 719 asociaciones analizadas, 240 (33%) fueron significativas y otras 20 (3%) fueron marginales. La proporción varía significativamente entre los objetivos (Fig. 3b). Se confirmó un gran porcentaje de asociaciones para receptores adrenérgicos (p. ej., ADRA1A; 15/15), receptores muscarínicos (p. ej., CHRM1; 30/34), receptores 5-HT (p. ej., HTR1A; 20/20; la notación indica un número significativo + marginal/número analizado). Nuestra evaluación de las relaciones objetivo-RAM de Bowes et al.5, que representa un consenso de objetivos farmacológicos de seguridad en varias compañías farmacéuticas, se resume en la Tabla complementaria 1, con resultados completos en los Datos complementarios 6. Se obtuvieron resultados similares utilizando riesgos FAERS alternativos. o umbrales de puntuación del ensayo (notas complementarias).

a Evaluación de la significancia comparando el valor p de Kruskal-Wallis (KW) con el área característica bajo la curva del operador receptor (ROC AUC) para 884 asociaciones, utilizando la medida de actividad AC50 (azul), margen libre (naranja) o margen total (gris) con un valor p más pequeño para cada asociación; las regiones consideradas significativas (p ≤ 0,001 y AUC de la República de China ≥ 0,6) o marginales (p ≤ 0,05 y AUC de la República de China ≥ 0,6) se indican entre líneas discontinuas; un pequeño número de asociaciones que tienen p ≤ 0,05 y ROC AUC < 0,5 denotan asociaciones donde la dirección es opuesta a la informada en la literatura (los fármacos con actividad tienen una menor probabilidad de presentar RAM). b Número total de RAM notificadas entre objetivos, distinguidas por el nivel de significación estadística observado.

Varios objetivos no tuvieron asociaciones estadísticamente significativas, a pesar de muchas posibles reacciones adversas reportadas en la literatura. La falta de significancia podría deberse a las características de los datos del ensayo (es decir, pocos activos, bajo poder estadístico), pocos fármacos que causan RAM, sesgos hacia ciertos tipos de RAM, etc. Para investigar más a fondo, las asociaciones se etiquetaron como significativas (p ≤ 0,001 y ROC AUC ≥0,6) o no significativo (todos los demás). Creamos un modelo de regresión logística penalizado por Lasso de estos resultados utilizando varias propiedades, incluidas medidas que denotan la proporción de fármacos activos en el ensayo y la clasificación de órganos del sistema (SOC) MedDRA de las RAM. Un pequeño número de variables, incluida la disminución del percentil 5 de los valores de AC50, el aumento del recuento de fármacos con AC50 <1 µM y las RAM pertenecientes a los SOC "Trastornos del sistema nervioso" o "Trastornos psiquiátricos", aumentaron la probabilidad de una asociación objetivo-RAM siendo significativo (Figura complementaria 3). Estos resultados son intuitivos: los objetivos que tienen muchos fármacos con potentes valores AC50 (la medida percentil), o activos submicromolares, y RAM relacionadas con el SNC observadas al modular los GPCR5 promiscuos tienen más probabilidades de tener RAM significativas.

Las asignaciones de clases de modelo (“probablemente significativas” o “probablemente no significativas”) pueden verse como una probabilidad previa de validar una asociación objetivo-ADR, dadas las características de los datos del ensayo y la clase de ADR. Al evaluar las predicciones para 459 asociaciones bibliográficas que tenían p > 0,05 o AUC ROC <0,6, a 414 (90%) se les asignó la clase probablemente no significativa. Estas son asociaciones informadas en la literatura que el modelo identifica como de baja probabilidad de ser significativas, dado el conjunto de datos. Por el contrario, el modelo identificó 45 asociaciones con p > 0,05 como probablemente significativas (es decir, las características del conjunto de datos deberían permitir la validación de una asociación verdadera). Estos incluyen tanto reacciones adversas graves (insuficiencia cardíaca para la activación de ADRA2B, DRD1 y DRD2) como efectos de menor gravedad (deterioros del sueño o de la memoria para varios objetivos).

Se ha propuesto que los márgenes de seguridad, ya sea basados ​​en la Cmax29 libre5 o total, son superiores a la AC50 no ajustada para predecir las reacciones adversas. Una limitación práctica es que la Cmax humana estimada generalmente no está disponible en la optimización temprana de clientes potenciales. La proporción de asociaciones significativas fue mayor cuando se usó AC50 como medida de actividad, más notablemente cuando se usó SIDER como fuente de anotaciones ADR (Figura complementaria 4). Esto siguió siendo cierto cuando se utilizó el AUC de la República de China en lugar del valor p para seleccionar asociaciones significativas, una medida que debería ser menos sensible a los tamaños de muestra más pequeños para las medidas de actividad basadas en márgenes. Incluso para los pares objetivo-ADR significativos tanto en AC50 como en el margen libre, la fuerza de la asociación es generalmente mayor para las medidas de actividad basadas en AC50 (Figura complementaria 5).

Los 743 objetivos derivados de la literatura versus asociaciones de RAM representan una pequeña proporción de todas las posibles asociaciones de este tipo. Evaluamos sistemáticamente todas las posibles anotaciones de ADR objetivo versus clínicas de SIDER y FAERS. Para aumentar el poder de detectar asociaciones para RAM menos comunes, también modelamos el ensayo frente a términos altos (HT) y términos grupales (HG) de MedDRA que combinan RAM de términos preferidos (PT) relacionados. En total, examinamos 562 744 relaciones para cada uno de los 124 ensayos y 2647 términos MedDRA con suficiente representación en SPD, utilizando tres medidas de actividad para cada par (valores AC50 en µM, margen total, margen libre). En general, el ensayo de 1992 versus los pares MedDRA cumplieron con los criterios estadísticos de ROC AUC ≥0,7 y valor de KW p <1e-06 en una o más medidas de actividad (Datos complementarios 7). Esto incluyó 671 asociaciones que utilizaban términos HT o HG, de las cuales 560 tenían uno o más términos secundarios significativos. Para limitar la redundancia, centramos un análisis adicional en 1321 asociaciones basadas en PT y 111 HT/HG sin un término infantil más predictivo.

Solo el 25% de las asociaciones entre el ensayo 1432 y las RAM se superpusieron con las informadas en las revisiones de la literatura, lo que sugiere que algunas podrían ser dignas de investigación (Fig. 4a). Reflejando nuestros hallazgos para las asociaciones de la literatura, una gran proporción fue significativa solo en AC50, en comparación con las medidas de actividad basadas en márgenes (Fig. 4b). Sin embargo, observamos que la proporción respaldada por una medida basada en márgenes aumentó con la proporción de fármacos activos que alcanzaron el objetivo, lo que sugiere que las asociaciones basadas en márgenes tenían más probabilidades de ser plausibles (Fig. 4c).

a Número de pares de ensayo versus ADR que tienen un valor de KW p ≤1e-06 y un AUC de ROC ≥0,7 en SIDER o FAERS, por tipo de MedDRA (término preferido de PT, término alto de HT, término de grupo HG), distinguidos por su presencia o ausencia entre las asociaciones reportadas en la literatura. b Proporción de asociaciones consideradas significativas según tres medidas de actividad consideradas; las asociaciones significativas sólo por el margen libre, o tanto por el margen libre como por el margen total, se denominan “margen libre”; las asociaciones significativas sólo por un margen total se etiquetan como “margen total (no libre)”. c Distribución de asociaciones por medida de actividad versus fracción de fármacos activos en el ensayo que están en el objetivo (es decir, actividad en los objetivos conocidos de los fármacos). d Identificación de ensayos no redundantes relacionados con el "trastorno extrapiramidal". El panel izquierdo indica el AUC de ROC univariante para cada ensayo, mostrando de forma acumulativa en forma apilada asociaciones significativas para AC50 (azul), margen libre (amarillo) y margen total (cian). El panel derecho indica el coeficiente en el modelo de regresión logística penalizado, es decir, sólo tres coeficientes del ensayo AC50 tienen valores distintos de cero y, por lo tanto, se consideran no redundantes para explicar el riesgo de RAM. e Comparación de ensayos con coeficientes distintos de cero versus cero en el modelo logístico por la proporción de medidas de actividad significativas. f Distribución de 631 ensayos no redundantes vs. pares de ADR por objetivo, distinguidos por su presencia o ausencia entre las asociaciones de la literatura.

Los fármacos a menudo modulan objetivos fuera de lo común con una alta similitud de secuencia (y, por tanto, zonas de unión similares) frente al objetivo previsto. Las relaciones estadísticamente significativas fuera del objetivo versus ADR del análisis univariante pueden verse confundidas por la correspondiente relación dentro del objetivo. Por ejemplo, la asociación más significativa que involucra la unión del receptor de glucocorticoides (NR3C1) versus las “hiperfunciones corticales suprarrenales” (MedDRA 10001341; valor de p = 2e-42, ROC AUC = 0,87) se refleja en una relación similar para el agonismo del receptor de progesterona (PGR). (valor de p = 1e-17; AUC de la República de China = 0,87). Entre los 12 fármacos que causan esta RAM, según SIDER y probados en ambos ensayos, ocho fármacos modulan tanto NR3C1 como PGR con AC50 <10 µM; siete fármacos son antagonistas de glucocorticoides y un fármaco es un agonista de la PGR. Lograr la selectividad es difícil30, y no se puede determinar mediante un análisis estadístico univariado si uno o ambos objetivos contribuyen a la aparición de esta RAM.

Para distinguir las contribuciones de los ensayos superpuestos versus ortogonales al riesgo clínico de RAM, realizamos una regresión logística multivariada para modelar la probabilidad de observar una RAM determinada utilizando el subconjunto de ensayos significativos identificados anteriormente. Debido a que los ensayos no publicados de alta significancia y los ensayos conocidos de menor significancia podrían explicar la misma variación en el riesgo de RAM, incluimos ensayos para objetivos de la literatura que alcanzaron el umbral de menor significancia p ≤ 0,001 (es decir, significativos según los Datos complementarios 6 pero que no alcanzaron el umbral de significación combinado). p ≤ 1e-06 y ROC AUC ≥0,7 para su inclusión en Datos complementarios 7). El flujo de trabajo de análisis que emplea la penalización de lazo busca seleccionar la menor cantidad de variables (ensayos), lo que da como resultado un modelo con precisión predictiva dentro de un error estándar del mejor modelo (con cualquier cantidad de variables). En consecuencia, es probable que los ensayos conservados en el modelo disperso representen contribuciones distintas. La selección de ensayos retenidos en los modelos dispersos fue estable durante el remuestreo aleatorio de los datos (Notas complementarias).

A modo de ilustración, se modelaron dos conjuntos de datos para identificar ensayos no redundantes para predecir "hiperfunciones corticales suprarrenales": uno de SIDER que consta de 487 fármacos anotados como positivos (18) frente a negativos (469) para la RAM, y un segundo de FAERS que consta de 605 medicamentos (17 positivos vs 588 negativos). Estos conjuntos de datos no son idénticos debido a diferencias en SIDER y FAERS, con 11 fármacos positivos compartidos en ambos conjuntos de datos. Se emplearon como predictores (3 × 2 variables) medidas de AC50, margen total y margen libre para NR3C1 y PGR. El modelo óptimo (escaso) para cada conjunto de datos se redujo a una sola variable, a saber, el NR3C1 AC50. Esto sugiere que los márgenes total y libre de NR3C1 y los puntos finales de PGR explican la misma variación en el riesgo de RAM que el NR3C1 AC50. Dicho de otra manera, no hay evidencia de utilidad más allá del NR3C1 AC50 para predecir este ADR. Para las anotaciones SIDER de "trastorno extrapiramidal" (MedDRA 10015832), este enfoque redujo el número de pares de ensayo predictivo + medida de actividad de 28 a 3, a saber, SLC6A4, HRH1 y DRD3 que se unen a los valores AC50 (Fig. 4d); Según las revisiones de la literatura, DRD3 no se informa como un factor de riesgo para esta RAM. En general, este enfoque eliminó los pares de ensayo 801 frente a ADR identificados como significativos mediante el análisis univariado pero redundantes con otros ensayos retenidos (más predictivos). La comparación de los ensayos retenidos con los eliminados muestra un enriquecimiento hacia medidas basadas en márgenes (Fig. 4e).

En resumen, identificamos 189 reacciones adversas con un único ensayo predictivo (valor de p ≤1e-06 y AUC de ROC ≥0,7; sin modelado multivariado) y otras 442 reacciones adversas frente a pares de ensayos con significación univariada y retención en los modelos dispersos. Los receptores de glucocorticoides (NR3C1), histamina H1 (HRH1), transportador de serotonina (SLC6A4), dopamina D3 (DRD3), adrenérgico alfa-1A (ADRA1A) y dopamina D1 (DRD1) representaron la mayor proporción de RAM (Fig. .4f).

El flujo de trabajo analítico descrito anteriormente evaluó sistemáticamente todas las relaciones posibles entre ensayo (objetivo) y ADR, identificando 631 asociaciones que cumplían criterios estadísticos estrictos (valor de p ≤1e-06 y AUC ROC ≥0,7) y no eran redundantes con factores de riesgo conocidos (es decir, retenido a través del modelado disperso). Como validación de este enfoque, 149 asociaciones (24%) provinieron de las revisiones de la literatura descritas anteriormente. Esto sugiere que un subconjunto de las 482 asociaciones restantes puede representar factores de riesgo no publicados clínicamente relevantes versus factores de riesgo de RAM.

Entre ellos, el receptor de glucocorticoides (NR3C1) representó muchas asociaciones. Aunque no todas estas interacciones se enumeran en las revisiones de la literatura, la supresión inmune que resulta de la actividad en NR3C1 está bien reconocida31, y la mayoría de estas interacciones son acertadas. La actividad vinculada al transportador de serotonina (SLC6A4) muestra de manera similar una variedad de reacciones adversas asociadas con la indicación de trastornos del estado de ánimo que se tratan con fármacos ISRS32.

Buscamos en la literatura asociaciones en las que el 20% o más de los fármacos activos estaban fuera del objetivo y eso nos parecía plausible (Tabla 1). Por ejemplo, la inhibición de ADRA2C se asoció con alucinaciones auditivas y paranoia en FAERS, en AC50 y medidas de margen. Un modelo knockout en ratón mostró un aumento del reflejo de sobresalto y de la agresión33. La expresión genética diferencial34 y las alteraciones genéticas35 en ADRA2C también sugieren un papel en la esquizofrenia. La unión de DRD2 y DRD3 se asoció con RAM mamarias y relacionadas con la menstruación en SIDER36,37,38. El agonismo de PGR se asoció con trastornos de hiperpigmentación en SIDER, con fármacos que actúan tanto en el objetivo (medroxiprogesterona y progesterona) como fuera del objetivo (moduladores de NR3C1). Un informe reciente describe el efecto del asoprisnil, un modulador selectivo de la PGR, sobre los melanocitos39.

Más desafiante es la interpretación de las RAM de disfunción motora asociadas con la modulación de DRD3 y los receptores adrenérgicos, dada la preponderancia de evidencia que implica a DRD1 y DRD2 (Fig. 4d). Aunque la escasa construcción de modelos seleccionó DRD3 sobre DRD2, ambos objetivos pueden explicar la misma variación en el riesgo de RAM. Los polimorfismos del gen DRD3 se han asociado con discinesia tardía (TD)40,41,42, y los animales knockout para DRD3 tienen una actividad locomotora ligeramente alterada y una mayor sensibilidad a los agonistas de DRD1/DRD243. Las reacciones adversas relacionadas con la disfunción motora figuran en la etiqueta de la FDA para la cariprazina, un antipsicótico atípico selectivo para el receptor D344. Como tal, DRD3 puede contribuir al perfil de reacciones adversas de los fármacos dopaminérgicos, normalmente atribuido en la literatura a DRD2. Aunque la TD está fuertemente relacionada con anomalías del sistema dopaminérgico, existe cierta evidencia a partir de estudios de casos clínicos de que la unión del receptor adrenérgico 3H-dihidroergocriptina (3H-DHE)-alfa2 y la noradrenalina (NE) en el líquido cefalorraquídeo se correlacionaron positivamente con la gravedad de la TD45. ,46. Sigue siendo difícil vincular la TD inducida por fármacos con la interacción con los receptores adrenérgicos de los fármacos antipsicóticos, ya que la mayoría de ellos tienen una alta promiscuidad farmacológica con efectos prominentes en los receptores de dopamina, histamina y serotonina, también asociados con efectos secundarios de trastornos del movimiento. Sin embargo, es posible que los efectos combinados en estos receptores incluyan el componente adrenérgico.

Muchos resultados de fármacos versus ensayos del SPD no se describen en los recursos farmacológicos que consultamos. Para determinar si estas actividades no publicadas explican las reacciones adversas conocidas de los medicamentos comercializados, tabulamos 325 triples fármaco-objetivo-ADR para las relaciones objetivo-ADR informadas en la literatura y estadísticamente significativas en nuestro análisis (Fig. 5 y Datos complementarios 8, 9). La clase más frecuente de RAM recientemente explicadas fueron los efectos cardíacos y respiratorios. Estos incluyen 16 fármacos activos en OPRK1 con asociación "paro cardiorrespiratorio", con valores de AC50 que oscilan entre 0,35 y 4 µM. Una variedad de RAM pertenecientes a trastornos del movimiento (p. ej., trastorno extrapiramidal, parkinsonismo y discinesia) se asociaron con varios objetivos, incluidos OPRK1 (nueve fármacos), CHRM2 (8 fármacos) y ADRA1A (5 fármacos). Investigamos ejemplos seleccionados con más detalle (Tabla 2).

a Número de asociaciones entre fármacos y RAM con actividad fuera del objetivo no publicada por parte del objetivo. b Concentración versus actividad para fármacos y ensayos seleccionados.

El trastorno de acomodación es una de las RAM más comunes asociadas con los antagonistas de los receptores muscarínicos47. Encontramos varios fármacos que no tienen una asociación conocida con los receptores muscarínicos, pero que causaron un trastorno de acomodación. Zolpidem es un agonista del receptor GABA-A sin efectos secundarios relacionados con el receptor muscarínico en su etiqueta48. Sin embargo, los datos de FAERS sugieren que está relacionado con el trastorno de acomodación, claramente asociado con el antagonismo de los receptores muscarínicos pero no con el GABA. Cuando probamos los efectos del zolpidem en una amplia gama de objetivos, descubrimos que además de unirse al receptor GABA-A (AC50 = 46 nM), también se unía al receptor muscarínico M1 con alta potencia (AC50 = 210 nM). . Eletriptán es un agonista del receptor HTR1A altamente selectivo para el tratamiento de la migraña49. Hasta donde sabemos, no hay evidencia de que tenga una participación muscarinérgica farmacodinámicamente relevante, lo que podría explicar el trastorno de acomodación previsto en asociación con el receptor muscarínico M2.

El citalopram es un antidepresivo ISRS que se utiliza para tratar los trastornos de ansiedad y otras afecciones psiquiátricas50. Si bien la absorción de catecolaminas se investigó ampliamente con los ISRS51, hay poco conocimiento sobre su interacción con los receptores monoaminérgicos y otros receptores del SNC, a diferencia de otros antidepresivos52. Encontramos varias RAM que podrían estar asociadas con la participación dopaminérgica: trastornos del movimiento o extrapiramidales, trastornos psicotrópicos y reacciones adversas endocrinas (Datos complementarios 8). Nuestros resultados indican una actividad modesta en D1 y D3 (AC50 = 4 y 5 µM, respectivamente), pero no en los receptores D2 (AC50 > 10 µM). Se ha informado que el principal metabolito del citalopram, el desmetilcitalopram, tiene una actividad de unión similar en el receptor D353.

Existe evidencia publicada de que los ISRS, incluido el citalopram, rara vez se asocian con la DT. La hipótesis actual es que esto está relacionado con un efecto antidopaminérgico indirecto inducido por niveles elevados de serotonina54,55. Sin embargo, existe apoyo indirecto a la interacción del citalopram con el sistema dopaminérgico. Citalopram induce la regulación positiva de los niveles de ARNm de los receptores de dopamina D1, D2 y D3 en el núcleo accumbens de la rata56, que es una parte esencial de la red gratificante y motivacional del SNC. Los resultados indican que las alteraciones en la disponibilidad de neurotransmisores en las sinapsis inducidas por citalopram son lo suficientemente fuertes como para inducir cambios adaptativos inmediatos y duraderos en la red neuronal. Sin embargo, el efecto más fuerte se observó con el receptor D257. Este hallazgo también plantea la posibilidad de que la homo y/o heterodimerización58 de los receptores de dopamina pueda ocurrir debido al tratamiento con citalopram y posiblemente resulte en una regulación positiva de D259, lo que sugiere que los antidepresivos pueden inducir cambios adaptativos en el cerebro.

Teniendo en cuenta la interacción con el sistema dopaminérgico, no es sorprendente que el citalopram también tenga reacciones adversas psicotrópicas similares a las de los fármacos antipsicóticos atípicos. Sin embargo, esta clase de RAM es difícil de diferenciar de los síntomas asociados a la enfermedad tratada12. Además, la concentración sérica de citalopram se ve afectada por el tratamiento concomitante con neurolépticos, benzodiacepinas y antidepresivos tricíclicos y por la edad de los pacientes60. Estas condiciones tienen dos efectos importantes sobre la asociación de RAM de citalopram: el tratamiento concomitante podría causar efectos secundarios y la concentración elevada de citalopram podría provocar efectos débiles en los receptores de serotonina y dopamina. Por lo tanto, se necesita un análisis cuidadoso para vincular las reacciones adversas comunes de los fármacos psicotrópicos al citalopram.

Finalmente, hemos encontrado información sobre cambios hormonales, concretamente la hiperprolactinemia, un trastorno endocrino asociado con la risperidona, un fármaco antipsicótico atípico61. Se manifiesta en galactorrea y ginecomastia, particularmente prominente en niños tratados por irritabilidad asociada con el autismo62. En un estudio anterior, vinculamos un gran volumen de informes de hiperprolactinemia/ginecomastia en FAERS con la fuerte interacción de la risperidona con los receptores de serotonina y dopamina, transportadores con una ventana de seguridad estrecha12. Sin embargo, las reacciones adversas endocrinas rara vez se asocian con fármacos antidepresivos (ISRS) e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO-I)63. Por lo tanto, la actividad de HRH2 observada en este documento puede contribuir a las reacciones adversas de hiperprolactinemia informadas en SIDER.

Los ensayos de farmacología de seguridad in vitro son una herramienta importante en la optimización de clientes potenciales y la evaluación de riesgos antes de los estudios en humanos. Con el objetivo de interpretar los resultados de nuevas sustancias químicas en contexto, creamos la Base de datos de farmacología secundaria (SPD) durante un período de varios años para caracterizar aproximadamente 2000 medicamentos. En este trabajo, presentamos un análisis exhaustivo de las relaciones de bioactividad frente a ADR utilizando protocolos de ensayo uniformes y estandarizados. Muchos de estos ensayos los ofrecen proveedores comerciales, lo que permite la aplicación del SPD para investigar las características de seguridad de compuestos recién sintetizados.

Al comparar los resultados de nuestra base de datos con los recursos de suscripción y disponibles gratuitamente (ChEMBL, DrugCentral), encontramos que ca. El 95 % de los resultados del ensayo fueron exclusivos del SPD. Esta proporción fue más alta entre los resultados inactivos, pero se mantuvo ca. 36% para resultados con AC50 < 1 µM. Cuando los resultados de la actividad en SPD también se describieron en los recursos públicos de la curación de la literatura, los valores de AC50 informados en la literatura tendieron a ser más pequeños (es decir, más potentes). Estas observaciones son consistentes con un sesgo hacia la publicación de resultados activos.

La disponibilidad de resultados inactivos (normalmente AC50 ≥ 30 µM) para muchos pares de fármaco versus objetivo nos permitió probar la asociación entre la presencia o ausencia de reacciones adversas al fármaco y la presencia o ausencia de actividad en un objetivo determinado. Al evaluar la importancia estadística de las relaciones entre el objetivo y las RAM informadas en la literatura, encontramos que el 64% no tenía apoyo. Esto varió significativamente según el objetivo, lo que sugiere que se podrían utilizar paneles más pequeños de ensayos basados ​​en objetivos cuidadosamente seleccionados en etapas anteriores de la optimización de clientes potenciales. Nuestro modelo sugirió que muchas asociaciones que carecen de apoyo reflejan limitaciones en el conjunto de datos (es decir, muy pocos fármacos potentes para el objetivo). Sin embargo, 128 asociaciones marcadas por el modelo como poco probables de ser significativas cuentan con un fuerte respaldo de nuestros datos (p <0,001). Esto sugiere que muchas de las asociaciones bibliográficas que carecen de respaldo pueden tener una utilidad predictiva modesta (tamaño del efecto bajo), incluso si se fundamentan en conjuntos de datos más grandes. Contrariamente a nuestras expectativas, encontramos más relaciones respaldadas por los valores AC50 no ajustados frente a los márgenes de seguridad derivados de la Cmax humana. Desde una perspectiva práctica, esto facilita la evaluación de riesgos en las primeras etapas de la optimización de clientes potenciales cuando las estimaciones de Cmax humana pueden no estar disponibles.

Analizamos sistémicamente los pares objetivo versus ADR utilizando nuestra base de datos, identificando asociaciones no publicadas. Los análisis estadísticos que vinculan los objetivos con las RAM se ven altamente confundidos por la polifarmacología, por lo que el riesgo de RAM podría atribuirse a la actividad del objetivo correlacionada con los factores causales del riesgo. Investigaciones anteriores que utilizaron datos de ensayos disponibles públicamente no controlaron15 o agruparon asociaciones similares para identificar posibles impulsores10. Intentamos controlar las asociaciones conocidas realizando una selección multivariada penalizada utilizando todos los ensayos individualmente significativos, incluidas las asociaciones de menor significancia informadas en la literatura. Este enfoque eliminó ca. 800 asociaciones, aumentando la probabilidad de que las retenidas sean causales.

Los métodos utilizados en este trabajo para anotar medicamentos con RAM tienen limitaciones. La anotación de expertos de etiquetas estructuradas de productos se limita a pequeños conjuntos de medicamentos64 y reveló limitaciones del procesamiento del lenguaje natural (SIDER) o informes espontáneos posteriores a la comercialización como aproximaciones. La gravedad y la frecuencia generalmente no están disponibles en SIDER y, por lo tanto, no se reflejan en las asociaciones descritas en este documento. Inferir reacciones adversas a partir del FAERS presenta varios inconvenientes, incluidos sesgos en la notificación y confusión por indicación del medicamento12. Se han propuesto varios enfoques estadísticos para extraer tendencias de los datos FAERS65,66,67, y sigue siendo difícil llegar a un consenso sobre cuál es el enfoque más eficaz. Nuestro trabajo aprovechó la prueba de índice de verosimilitud68 implementada en DrugCentral; otros enfoques pueden producir resultados diferentes.

Dado que muchas proteínas farmacológicas no se incluyeron en nuestros paneles, la ausencia de las proteínas causales no lograría deseleccionar las proteínas no causales. Por ejemplo, 12 asociaciones que involucran a la proteína quinasa KDR se enumeran como no publicadas en los Datos complementarios 7. Estas incluyen "estomatitis", "perforación gastrointestinal" y "progresión de neoplasias malignas". Estas asociaciones pueden representar RAM generales mediadas por quinasas, y estas últimas ilustran la confusión de las RAM debidas al tratamiento farmacológico versus los síntomas asociados con la enfermedad tratada.

Un ejemplo ilustrativo se refiere a las asociaciones entre objetivos y "QT prolongado del electrocardiograma". Se aplicó regresión logística a varios ensayos, que se describen como factores de riesgo de QT largo en las revisiones de la literatura (ADRB2, HRH1, KCNH2 y SLC6A2) o se identificaron mediante análisis univariados (ADRA1A, DRD2, DRD4, HRH2 y HTR2B). . Entre las asociaciones reportadas en la literatura, se cree que la actividad en el canal hERG (KCNH2) es el principal factor de riesgo. El enfoque de modelado penalizado mantuvo ADRA1A, DRD2, HRH1 y hERG como variables no redundantes. El papel de todos menos hERG es controvertido. Varios fármacos que carecen de actividad en hERG (es decir, AC50 > 10 µM) están anotados con QT largo en SIDER o FAERS y respaldan estas asociaciones (es decir, AC50 < 1 uM): ADRA1A (alfuzosina, clonidina, mianserina, olanzapina, quetiapina), DRD2 (amisulprida, olanzapina, quetiapina) y/o unión a HRH1 (cetirizina, mianserina, mirtazapina, olanzapina, quetiapina y ácido valproico).

Existe evidencia abrumadora de arritmias cardíacas causadas por antagonistas del receptor de histamina H1. Si bien una amplia gama de antihistamínicos podría causar la prolongación del intervalo QT, ya sea por sí solos o en combinación con otros medicamentos, ha surgido un denominador común que hace que esta clase de medicamentos prevalezca en causar arritmias cardíacas. Se trata de la inhibición del canal hERG, que ha sido revisada exhaustivamente durante las últimas dos décadas69. Todos los antihistamínicos H1 y/o sus metabolitos, con muy pocas excepciones, tienen un efecto hERG directo con varios niveles de potencia. Su efecto podría verse exacerbado por una exposición elevada debido a la administración conjunta de fármacos que interfieren con el metabolismo de los antihistamínicos. Alternativamente, la terapia combinada con otros fármacos inhibidores de hERG podría generar sinergia entre sus efectos. En resumen, se necesita precaución cuando aparecen efectos ubicuos fuera del objetivo en una clase de fármacos que apuntan al mismo objetivo terapéutico.

A lo largo de este trabajo, etiquetamos como no publicada fuera del objetivo cualquier actividad en SPD no informada en ChEMBL, DrugCentral o los recursos de suscripción que contienen resultados seleccionados de actividad farmacológica. Los recursos basados ​​en la curación tienen una cobertura de revistas limitada y los resultados que afirmamos como inéditos a veces se pueden encontrar mediante búsquedas manuales (p. ej., PubMed, Google Scholar). Por ejemplo, lurasidona y vandetanib están anotados con la ADR “Torsade de pointes” y se encontró que tenían valores hERG AC50 de 0,53 y 0,35 µM, respectivamente. Estas actividades no se informan en las fuentes que consideramos, pero sí en la literatura70,71. Una condición para los análisis prácticos a gran escala de los resultados de la actividad farmacológica es la inclusión en bases de datos de uso común. Como tal, los resultados de actividad de SPD son una adición significativa a los recursos existentes que resumen la bioactividad de los fármacos.

Los datos clínicos en humanos sobre reacciones adversas a medicamentos se obtuvieron de recursos disponibles públicamente que contienen resultados únicamente en forma agregada. Estos recursos no proporcionan información de atención médica de identificación individual según la Ley de Responsabilidad y Portabilidad del Seguro Médico de 1996 (HIPAA). Como tal, no se requirió la aprobación de una junta de revisión institucional para utilizar estos recursos.

Los compuestos se obtuvieron de la biblioteca de compuestos de los Institutos de Investigación Biomédica (NIBR) de Novartis y se probaron en un panel de ensayos bioquímicos y celulares in vitro en Eurofins y/o NIBR en concentración-respuesta (ocho concentraciones, diluciones medio logarítmicas a partir de 10 o 30 µM). Los formatos de ensayo variaron desde la unión de radioligandos hasta proteínas aisladas y ensayos celulares. Las curvas de concentración-respuesta normalizadas se ajustaron mediante una ecuación logística de cuatro parámetros realizada con un software desarrollado internamente (Helios). La ecuación utilizada es para una curva dosis-respuesta sigmoidea de un sitio: Y = A + ((BA)/(1 + ((X/C)^D))), donde A = min, B = max, C = IC50 , D = pendiente. De forma predeterminada, el mínimo está fijado en 0, mientras que el máximo no está fijo.

Cuando los fármacos no tenían actividad biológica significativa en la concentración más alta analizada, el AC50 se informó con el calificador >; por ejemplo, se informa un AC50 con el calificador > y un valor AC50 30 cuando un compuesto no muestra actividad significativa en concentraciones de hasta 30 µM. Cuando el ajuste de la curva produce un valor AC50 por debajo de la concentración más alta analizada, la actividad se informa con el calificador =.

Se probaron múltiples sustancias químicas en los ensayos SPD. Las diferentes sustancias incluyen lotes distintos procedentes de proveedores de productos químicos o sintetizados internamente de un fármaco determinado, diferentes formas de sal y/o metabolitos del fármaco original. En preparación del conjunto de datos publicado con este estudio, la representación SMILES de sustancias se desalinizó y se convirtió en claves InChI utilizando la función MolToInchi de RDKit (https://rdkit.org/; consultado el 22/09/2021; versión RDKit 2021_03_5).

Se descargó la base de datos DrugCentral PostgreSQL con fecha 18/09/2020 (https://drugcentral.org/download; consultada el 22/09/2021). La clave InChI consta de tres partes separadas por guiones, de 14, 10 y 1 carácter(es), respectivamente. Estos corresponden a la información de conectividad (o gráfico; 14 caracteres), las capas restantes (10 caracteres) y el estado de protonación (1 carácter). Para cada estructura NIBR, se intentaron coincidencias con DrugCentral en múltiples niveles de rigurosidad decreciente: (1) coincidencias perfectas: la clave InChI obtenida en DrugCentral SMILES coincide con la clave de NIBR SMILES, (2) coincidencia sin la parte de protonación de la clave , (3) hacer coincidir usando solo la parte gráfica de la clave, pero requiere una coincidencia de nombre o sinónimo, y finalmente (4) intentar hacer coincidir el nombre o sinónimo, y revisar las estructuras. Las coincidencias de nivel 4 son comunes con drogas complejas como productos naturales, donde se produjeron errores de dibujo durante el registro de sustancias. Las coincidencias que involucran nombres y/o sinónimos comparan los de DrugCentral con los nombres asignados como parte del registro de sustancias NIBR. Tenga en cuenta que DrugCentral a veces incluye tanto medicamentos originales como metabolitos, los cuales se utilizaron en el proceso de comparación.

Las sustancias que comparten la misma clave InChI analizadas en múltiples ejecuciones de ensayo se resumieron en un único AC50 numérico para un par de ensayo determinado frente a InChI. Cuando uno o más valores AC50 tenían el calificador =, la media geométrica se calculó y se informó con el calificador =; N resumido indica el número de valores AC50 promediados y N total indica el número total de valores AC50 para el par de ensayos InChI versus, incluidos los valores AC50 con el calificador > excluidos del cálculo de la media geométrica. En ausencia de cualquier valor AC50 con el calificador =, se retuvo el valor más grande entre aquellos con el calificador >. Por ejemplo, los valores AC50 de >1 y >30 µM se resumen de la siguiente manera: calificador >, valor numérico AC50 30, N resumido 2 y N total 2.

La base de datos SPD se creó a lo largo de varios años y en algunos objetivos se emplearon múltiples protocolos de ensayo. A cada protocolo se le asignó un identificador único. Los cambios en el protocolo a menudo resultan en la creación de un nuevo ensayo, designado con un nuevo identificador, incluso cuando ambos ensayos miden efectivamente el mismo evento bioquímico. Los ejemplos incluyen cambios en el radioligando, tecnología de medición (p. ej., unión de filtro frente a TR-FRET), subcontratación a una organización de investigación por contrato (CRO), etc. Para maximizar el poder de detección de relaciones estadísticamente significativas y simplificar el análisis, definimos grupos de ensayo que combine ensayos que den como resultado valores AC50 concordantes al comparar resultados de las mismas sustancias farmacológicas.

El análisis de concordancia se realizó evaluando la concordancia de los resultados del ensayo donde se probaron al menos diez compuestos en cada par de ensayos que tenían el mismo objetivo y modo (por ejemplo, ensayos de unión, agonista o antagonista). La concordancia cualitativa (<10 y ≥10 µM) se evaluó calculando la sensibilidad de cada ensayo para detectar activos del otro, con un mínimo de 0,5 para ambos ensayos (es decir, # activo en ambos ensayos / # activo en el ensayo 1 ≥ 0,5 y # activo en ambos ensayos / # activo en el ensayo 2 ≥ 0,5, y Pearson R ≥ 0,7 calculado en 10 o más valores log AC50, donde ambos resultados tenían el calificador =. Los pares de ensayos con compuestos de prueba superpuestos insuficientes no se fusionaron. nodos y pares de ensayos concordantes como bordes, todos los nodos dentro de un gráfico conectado se fusionaron, incluso si algunos pares de ensayos dentro del grupo cayeron por debajo de nuestro límite de concordancia (o carecieron de suficientes pares superpuestos para evaluar). par de ensayos, este análisis se realizó en todos los resultados disponibles para los ensayos, incluidos los compuestos patentados no incluidos en el suplemento. Los datos complementarios 1 se proporcionan a nivel de ensayos individuales y agrupados.

Dentro de cada grupo de ensayos, el ensayo que proporcionó la mayor proporción de resultados fue designado como ensayo preferido. Cuando los resultados estaban disponibles para los ensayos del grupo preferido frente a otros, los resultados del ensayo preferido se utilizaron en los análisis posteriores.

Los datos de actividad de DrugCentral, incluida la anotación de objetivos como mecanismo de acción de los fármacos (MOA), se obtuvieron de la tabla act_data_full para humanos y mamíferos (rata, ratón, vaca, conejillo de indias, conejo, cerdo, oveja, perro, pollo y mono). Los fármacos del SPD se mapearon utilizando el ID de estructura de DrugCentral como se describió anteriormente. Para cada ID de destino de DrugCentral, el identificador Swissprot del componente_objetivo se asignó a los ID del gen Entrez utilizando el archivo gene2accession del gen Entrez o la herramienta de mapeo de ID Uniprot (https://www.uniprot.org/uploadlists/; consultado el 23/09/ 2021) a falta de un partido de Entrez. Finalmente, cualquier identificación del gen Entrez no humano se asignó al ortólogo humano utilizando una compilación de asociaciones de Ensembl, Homologene, RGD y MGI. Para SPD, los ensayos que utilizan proteínas no humanas se representaron con la identificación del gen Entrez humano. Cada par de fármaco versus ensayo de SPD se anotó con la mediana AC50 para todos los registros de actividad de DrugCentral con la misma ID de estructura e ID de gen humano. Este emparejamiento no consideró el modo de actividad (inhibidor, antagonista, etc. - action_type en act_data_full), porque en la mayoría de los casos no estaba definido.

Al definir la actividad en el objetivo, la variable act_type de DrugCentral que define el modo de acción de un fármaco en el objetivo se comparó con el modo de ensayo. Para los ensayos funcionales, sólo se conservaron los fármacos anotados que tenían el mismo modo que el ensayo (p. ej., fármacos agonistas para ensayos agonistas). Para los ensayos de GPCR y de receptores nucleares que tienen modos de unión o inhibición, se eliminaron los fármacos agonistas. Los fármacos antagonistas se conservaron porque las lecturas de antagonistas funcionales y de unión están correlacionadas en nuestros paneles.

ChEMBL versión 27 se descargó como una base de datos PostgreSQL. Para aumentar el número de coincidencias y al mismo tiempo permitir la variación en las representaciones estructurales (p. ej., ignorar la quiralidad, errores de dibujo de estructuras, etc.), los identificadores de compuestos ChEMBL proporcionados por DrugCentral se complementaron con aquellos que coincidían con las claves SPD InChi identificadas mediante la coincidencia de criterios múltiples descrita anteriormente. . Los objetivos ChEMBL identificados con los números de acceso de Uniprot se asignaron a ensayos SPD como se describe anteriormente. Los tipos de actividad y las unidades que sugieren pruebas de concentración múltiple se convirtieron a valores AC50 en unidades µM (pM, nM, µM, mM y M); Los resultados con unidades de ng/ml, pg/ml y ug/ml se convirtieron a molaridades utilizando el peso molecular RDKit de base libre de fármaco. Los resultados de ChEMBL que sugerían pruebas de concentración única (unidades de %) se consideraron por separado. Los valores múltiples del fármaco ChEMBL frente a los valores objetivo se resumieron como la mediana, por separado para los resultados de AC50 y de concentración única.

Clarivate Cortellis (https://clarivate.com/cortellis/solutions/pre-clinical-intelligence-analytics/; consultado el 3/8/2021) y Excelra GOSTAR (https://gostardb.com/gostar/; consultado el 3/8 /2021) son recursos basados ​​en suscripción similares a ChEMBL y DrugCentral. Se utilizó el mismo procesamiento aplicado a ChEMBL para identificar los valores medios de AC50 para los pares de fármaco SPD frente a ensayo.

Hay varias claves InChi disponibles para ciertos medicamentos y múltiples ensayos dentro de grupos de ensayos. Para simplificar el análisis, indicamos un resultado como representativo entre todos los disponibles para un determinado par de fármaco recetado (principal) frente a grupo de ensayo. Para un par de grupo de ensayo versus fármaco determinado, el algoritmo selecciona los resultados del ensayo para el metabolito activo sobre cualquier recopilado para el fármaco original (por ejemplo, tomar los resultados de actividad para enalaprilato al describir la actividad de enalapril). El algoritmo favorece coincidencias estructurales de alta calidad entre DrugCentral y SPD y selecciona entre el ensayo preferido dentro del grupo de ensayos. La lógica detallada está disponible en el cuaderno de Jupyter make_all_prescribable_drug_activity_dataset.ipynb. Los registros de actividad seleccionados tienen la columna represent_result_drug_assay_group = TRUE en los Datos complementarios 1.

Para modelar las características del ensayo y del objetivo que pueden afectar la concordancia entre SPD y los resultados de actividad informados en la literatura, reunimos un conjunto de datos que coincide con los resultados de actividad de SPD con cada actividad ChEMBL individual informada para un fármaco y un par objetivo determinados (es decir, sin promediar los resultados para un fármaco determinado). y destinatarios en todas las publicaciones). Sólo se retuvieron los pares en los que el calificador de actividad era = en ambas fuentes. Los resultados del ensayo SPD se anotaron con las características del ensayo informadas en Datos complementarios 3, y los resultados de ChEMBL con el tipo de ensayo ChEMBL (p. ej., B para unión o F para funcional), formato de ensayo utilizando la terminología de Bioassay Ontology y variables de tipo estándar de la base de datos de actividad ChEMBL. mesa. Los resultados se excluyeron cuando estaban representados por menos de 500 pares en el conjunto de datos de aproximadamente 22 000 pares de resultados de SPD versus ChEMBL: ABCB11 (SPD-Event = ensayo de incorporación), SCN5A y CACNA1C (SPD Readout = lectura electroanalítica), ACHE (SPD Lectura = lectura de absorbancia), Clase de proteína SPD = Proteasa, formato ChEMBL bao del organismo, mitocondria, microsoma, libre de células (ensayos en sangre), tipo_estándar ChEMBL no uno de Ki, Kd, ​​IC50, EC50, tipo de ensayo ChEMBL de T o A. Varios Se fusionaron las anotaciones: Modo de unión e inhibición de SPD, ChEMBL bao_format = formato subcelular (principalmente sinaptosomas cerebrales) con formato basado en tejido. El conjunto de datos final consistió en 21 596 resultados de actividad SPD versus ChEMBL individuales coincidentes que involucraban la misma sustancia farmacológica y objetivo (incluidas coincidencias de ortólogos entre especies). Las actividades se convirtieron a valores de pAC50 (log10 negativo de AC50 en unidades molares) y se calculó la diferencia absoluta. La diferencia de actividad se modeló utilizando variables continuas de SPD pAC50, ChEMBL pAC50, una variable binaria misma especie (1 = sí, 0 = no) y variables categóricas de múltiples niveles Clase de proteína SPD (p. ej., GPCR), Evento SPD (p. ej., ensayo de unión a proteínas), formato SPD (p. ej., ensayo in vitro con componentes celulares), modo SPD (p. ej., unión), lectura de SPD (p. ej., radioactividad), tipo_ensayo ChEMBL (p. ej., = B para ensayos de unión), formato bao_ChEMBL (p. ej., , formato de ensayo), tipo_estándar ChEMBL (p. ej., IC50). Todas las variables categóricas se convirtieron en variables ficticias binarias con la biblioteca R fastDummies. Se ajustó un modelo de regresión de lazo penalizado utilizando la biblioteca R glmnet para identificar variables asociadas con diferencias de actividad. Las variables analizadas en el texto estaban presentes en modelos hasta el modelo 1se inclusive (modelo con la menor cantidad de variables dentro de 1 error estándar del mejor modelo) y tenían un coeficiente absoluto mayor o igual a 0,1. El conjunto de datos modelado se proporciona en los Datos complementarios 10.

La exposición máxima al fármaco (Cmax) en la dosis más alta aprobada se seleccionó de la literatura primaria para 487 fármacos. Para ampliar el conjunto de datos, extrajimos los valores de Cmax humana de Pharmapendium (https://pharmapendium.com; consultado el 26/10/2021). Estos suelen proceder de fuentes heterogéneas e incluyen resultados de dosis más bajas, metabolitos, estudios pediátricos, Cmax en estado estacionario, etc. Se podría seleccionar un valor representativo calculando la mediana, el promedio, el tercer cuartil o el percentil 90. Empleamos los 487 resultados seleccionados manualmente como conjunto de referencia y encontramos una correlación máxima cuando los valores de Pharmapendium se resumieron como el tercer cuartil. Esto proporcionó otros 451 resultados de Cmax del fármaco. Finalmente, utilizamos los valores informados en la ref. 15 para otros 146 medicamentos, lo que arroja un conjunto de datos de 1084 valores de Cmax de medicamentos comercializados (Datos complementarios 2).

Para calcular los valores de Cmax libre, empleamos un enfoque similar para compilar el % de unión a proteínas plasmáticas (PPB): curación de literatura primaria (572 medicamentos), Pharmapendium (332), DrugCentral (90) y Smit et al. (52), proporcionando un conjunto de datos de 1045 unión a proteínas plasmáticas. Para Pharmapendium, los resultados informados como unión a albúmina o glicoproteína se excluyeron porque la correlación con nuestro conjunto de datos curado fue baja; el tercer cuartil proporcionó la concordancia más alta frente a la curación, como se observó para la Cmáx.

La Cmax (libre) se determinó como el producto (100-PPB%) × Cmax (tot) para 940 medicamentos que tenían ambos parámetros disponibles.

La anotación de medicamentos como positivos o negativos para las reacciones adversas codificadas por MedDRA se realizó utilizando dos fuentes. En ausencia de una selección manual de alta calidad y gratuita de las reacciones adversas y su frecuencia en las etiquetas de todos los medicamentos aprobados por la FDA64, se deben emplear enfoques sustitutos. El sistema de notificación de reacciones adversas a medicamentos (FAERS) de la FDA se utiliza a menudo en investigaciones de farmacovigilancia para detectar reacciones adversas. En este trabajo, utilizamos datos FAERS de DrugCentral28 sin ningún procesamiento posterior adicional. Las reacciones adversas con una prueba de índice de verosimilitud (LRT) ≥5 veces el valor umbral específico del medicamento se consideraron positivas para un medicamento determinado14; de lo contrario, el medicamento fue etiquetado como negativo para la RAM. Los resultados obtenidos utilizando un límite LRT de 2 son muy similares (Notas complementarias).

La base de datos SIDER proporciona anotaciones de las RAM de medicamentos obtenidas a partir de la minería de texto aplicada a las etiquetas de los medicamentos16. SIDER utiliza anotaciones de medicamentos de STITCH, una base de datos hermana (http://stitch.embl.de/download/chemicals.v5.0.tsv.gz; consultado el 23/09/2021). Las SONRISAS de STICH se convirtieron en claves InChi y se combinaron con las estructuras de DrugCentral utilizando los criterios múltiples descritos anteriormente. El mapeo se proporciona en los Datos complementarios 11.

Las RAM de medicamentos se obtuvieron del archivo meddra_all_se.tsv.gz disponible en el sitio web de SIDER (http://sideeffects.embl.de; consultado el 24/09/2021). Los medicamentos se asignaron a DrugCentral usando estéreo_id usando los Datos complementarios 11. Las ADR de SIDER se etiquetaron usando UMLS CUI; se asignaron a códigos de términos preferidos (PT) de MedDRA utilizando la API REST de UMLS (https://documentation.uts.nlm.nih.gov/rest/home.html; consultado el 24/09/2021). Se proporciona una versión de meddra_all_se.tsv, que utiliza los códigos DrugCentral struct_id y MedDRA PT como un conjunto de datos complementario con los cuadernos de Jupyter (final_sider_map_to_drugcentral_meddra.txt).

Para cada RAM, se deben definir los medicamentos positivos (que causan la RAM) y los medicamentos negativos (que no causan la RAM). Para estudiar la asociación entre las RAM y los ensayos, los términos de RAM de SIDER y FAERS informados como términos preferidos (PT) de MedDRA se asignaron a términos de alto nivel (HT) y términos de grupo de alto nivel (HG) de MedDRA. Las asignaciones se obtuvieron utilizando la API UMLS. La asignación a términos más altos da como resultado más fármacos etiquetados como positivos (es decir, mayor poder para detectar un efecto), pero potencialmente combina PT con distintos factores de riesgo objetivo (ensayo). Por lo tanto, modelamos relaciones en tres niveles: PT, HT y HG.

Dependiendo del nivel de los términos MedDRA, se emplearon diferentes estrategias para definir medicamentos con RAM negativas (es decir, medicamentos que no causan una RAM determinada). Para los HG, cualquier fármaco que no fuera positivo para uno de los términos PT subyacentes se consideró negativo. Para los HT, cualquier fármaco que no fuera positivo durante el plazo y que no fuera positivo para un HT hermano según el HG actual se consideró negativo. Para los PT, cualquier medicamento que no fuera positivo para el término y no positivo para un PT hermano bajo el HT actual se consideró negativo. Esta estrategia se utilizó para evitar etiquetar como negativo un fármaco que produce una RAM similar al que se está estudiando. Por ejemplo, los resultados negativos para PT 0044066 (Torsade de pointes) excluirían los medicamentos que son positivos para PT 10047302 (Taquicardia ventricular), porque ambos PT comparten el HT 10047283 (Arritmias ventriculares y paro cardíaco). El cuaderno de Jupyter make_ADR_training_sets.ipynb se utilizó para automatizar la definición de medicamentos positivos y negativos para cada término PT, HT y HG.

Debido a que los medicamentos que comparten un metabolito activo pueden tener diferentes anotaciones de RAM (p. ej., dipropionato de betametasona versus valerato de betametasona), cada uno se trató por separado. La anotación de medicamentos con un registro de actividad seleccionado de SPD para cada ensayo se realizó utilizando el enfoque de criterios múltiples descrito anteriormente, utilizando el cuaderno Jupyter make_ADR_vs_activity_dataset.ipynb. Cabe señalar que esto difiere de make_all_prescribable_drug_activity_dataset.ipynb, donde seleccionamos una única forma de fármaco representativa (betametasona) entre todos los analizados.

Para establecer la fuerza de la asociación entre el estado de los medicamentos para las RAM (booleano) y la medida de actividad del ensayo (medidas continuas de AC50, margen libre y total), se realizó la prueba de Kruskal-Wallis (KW) y el cálculo del AUC ROC para cada RAM vs. par de ensayos; Los valores de KW p no se ajustaron para pruebas de hipótesis múltiples. Los valores de AUC de ROC se calcularon con la función sklearn.metrics.roc_auc_score utilizando cada una de las tres medidas de actividad como valores previstos y la clase de ADR (positivo = 2, negativo = 1) como valores reales.

Las medidas de actividad de AC50, margen total y margen libre frecuentemente tienen el calificador >, lo que indica que se estimó que la AC50 medida excedía la concentración más alta analizada en el ensayo. Para la mayoría de los ensayos se emplearon las concentraciones máximas probadas de 10 y 30 µM. Para calcular una prueba de asociación basada en rangos entre ensayos y RAM, fue necesario seleccionar un límite AC50 y reemplazar todos los valores en exceso con el valor límite (truncamiento). Se excluyeron los valores con el calificador > pero AC50 por debajo del límite. Para los valores AC50, la distribución numérica para el calificador = y > no se superponían en gran medida, el límite natural es 10 o 30 µM dependiendo del ensayo, y pocos valores tuvieron que ser truncados o excluidos. Debido a que la Cmáx total y libre del fármaco varían en un amplio rango, las distribuciones de los márgenes de seguridad se superponen significativamente para los calificadores = y >. Esto hace que la selección del límite sea más difícil: si es demasiado bajo se pierde la capacidad de distinguir rangos para medicamentos con un margen de seguridad por encima del límite, pero si es demasiado alto y se deben excluir del análisis muchos valores con el calificador > por debajo del umbral (y por lo tanto un perdida de poder). Realizamos pruebas utilizando cortes de 10 y 30 µM para AC50, 2 y 10 para margen total y 10 y 100 para margen libre.

Para evaluar la importancia estadística de los ensayos informados en la literatura frente a las asociaciones de ADR (ver más abajo; Datos complementarios 12), mantuvimos el umbral que proporciona el valor p de KW más pequeño (más significativo). Para el análisis sistemático de todos los pares de ensayos versus ADR, seleccionamos un umbral único por ensayo para minimizar la cantidad de pruebas realizadas (es decir, aumentar la tasa de descubrimiento falso). Para cada ensayo y medida de actividad (AC50, margen total, margen libre), se seleccionó y utilizó para todos los análisis adicionales el límite que proporcionaba el mayor número total de asociaciones de ensayo versus ADR con ROC AUC ≥0,7 y valor KW p ≤1e-06. . Generalmente se seleccionaron los límites más altos (30/10/100 para AC50/margen total/margen libre) (37 frente a 23 ensayos para AC50, 28 frente a 14 ensayos para margen total y 35 frente a 5 ensayos para el límite de margen libre) .

Se excluyeron del análisis todas las combinaciones de ensayos, medidas de actividad (AC50, margen libre, margen total) y RAM que no cumplieran con los siguientes criterios: diez o más medicamentos positivos (es decir, medicamentos con RAM), 50 o más medicamentos negativos y diez o más valores de actividad no calificados. Los análisis univariados se realizaron utilizando el cuaderno Jupyter calc_ADR_vs_assay_score.ipynb.

Múltiples ensayos y medidas de actividad (AC50, margen total, margen libre) pueden mostrar una asociación significativa con una RAM determinada. Debido a que la actividad del ensayo a menudo se correlaciona entre objetivos relacionados (p. ej., objetivos con bolsas de unión similares), se pueden usar estrategias de selección de variables para seleccionar un número menor de ensayos y medidas de actividad entre todos aquellos que cumplieron con nuestro umbral univariado (valor KW p ≤1e- 06 y AUC de la República de China ≥0,7). Utilizamos regresión logística penalizada por L1 (Lasso) para modelar cada resultado de RAM (positivo o negativo) utilizando el subconjunto de medidas de ensayo + actividad seleccionadas mediante análisis univariado. AC50 y los márgenes se transformaron log10 antes del modelado.

Al modelar los resultados de RAM con múltiples ensayos, se producen valores de actividad faltantes cuando algunos medicamentos no se probaron en todos los ensayos. Para cada RAM, requerimos que los ensayos individuales alcanzaran una cobertura del 70 % o más en comparación con el ensayo con el recuento máximo de fármacos; los valores faltantes se imputaron utilizando la mediana.

Para cada conjunto de datos (clase ADR como variable dependiente y actividades de ensayo como variables independientes), se generó una secuencia de penalizaciones "C". El error promedio y estándar de ROC AUC en cada penalización se determinó mediante 50 ensayos de validación cruzada con exclusión del 20 %. Se seleccionó la “C” más pequeña (o penalización más grande) que produce un modelo con ROC AUC dentro de 1 error estándar del mejor modelo. Esto llevó a la creación de modelos con pocas variables, para discernir los principales contribuyentes al riesgo de ADR. Las variables con coeficientes cero no tienen un papel significativo a la hora de explicar las probabilidades de ser positivas para un ADR determinado, después de tener en cuenta las contribuciones de las variables con coeficientes distintos de cero.

Debido a que los valores pequeños de AC50 o márgenes indican actividad en un ensayo, las variables con coeficientes negativos grandes en el modelo de regresión logística representan ensayos para los cuales el aumento de la actividad genera mayores probabilidades de ser positivas para una ADR determinada. Para coeficientes ≥ −0,08, la variable se etiquetó como no en el modelo. Esto corresponde a interpretar una disminución de 10 veces en AC50 o margen asociado con un aumento menor al 20% en el odds ratio de observar el ADR. Hubo apariciones de coeficientes >0,1, es decir, que indican un riesgo reducido de RAM para la actividad en el ensayo. Estos se produjeron casi exclusivamente en modelos en los que estaba presente una asociación negativa esperada para otro parámetro de actividad del mismo ensayo (es decir, AC50 tenía un coeficiente negativo grande y el margen libre tenía un coeficiente positivo pequeño). Estos se consideraron excluidos del modelo (es decir, coeficiente de 0 en los Datos complementarios 7). Los análisis multivariados se realizaron con el cuaderno Jupyter build_ADR_vs_assay_model.ipynb.

Las relaciones objetivo-ADR, publicadas en tres revisiones clave, se obtuvieron del material complementario en la ref. 15. Debido a que no proporcionaron la dirección de la asociación (activación del objetivo versus inhibición), revisamos las asociaciones de las tres publicaciones. Smit et al. terminología asignada de las revisiones a términos preferidos (PT) de MedDRA. Al revisar sus resultados, agregamos algunas asociaciones faltantes y refinamos las asignaciones a los códigos MedDRA. Estos se indican como términos complementarios previos al análisis en los Datos complementarios 12.

Debido a que la selección de PT de MedDRA de las revisiones de la literatura puede diferir de su representación en SIDER o FAERS, examinamos la frecuencia de cada código de PT de la literatura en SIDER y FAERS. Algunos términos con una frecuencia sospechosamente baja provocaron búsquedas de mejor terminología. Por ejemplo, “Disminución del tiempo de tránsito intestinal” es un PT de MedDRA válido utilizado en Lynch et al., sin embargo, no se utiliza en SIDER o FAERS. Sin embargo, se identificaron como sustitutos tanto “trastorno gastrointestinal” como “diarrea”. Estas asignaciones adicionales se agregaron a la asignación de términos de Literatura versus MedDRA PT.

Para cada combinación de código MedDRA y objetivo de la literatura, examinamos la importancia de la asociación en la SPD. Cada asociación se probó en todos los ensayos SPD para el objetivo (mediana 1, rango 1-6), dos fuentes (SIDER, FAERS), tres medidas de actividad (margen total, margen libre, AC50) y dos límites de actividad para denotar activo vs. Resultados inactivos (margen total 10 frente a 2, margen libre 100 frente a 10, AC50 30 frente a 10 µM). Como tal, se realizaron de 12 a 72 pruebas (mediana de 12) por asociación bibliográfica, y clasificamos como “marginalmente significativas” aquellas asociaciones con un valor de p de KW entre 0,05 y 0,001 (el valor de p nominal de 0,001 con 72 pruebas produce una corrección de Bonferroni). valor p ~0,07). Solo probamos asociaciones que tenían al menos 10 medicamentos positivos y 50 medicamentos negativos con resultados de análisis disponibles; Las reacciones adversas con recuentos por debajo de estos umbrales fueron típicamente raras (p. ej., muerte) y se clasificaron como "no analizadas".

La imposibilidad de alcanzar significancia podría deberse a una mala selección de PT de MedDRA para la RAM. Para las asociaciones clasificadas como marginales, no significativas o no probadas, repetimos las pruebas estadísticas descritas anteriormente para cada PT que comparte un HT determinado con el término derivado de la literatura. Por ejemplo, Smit et al. mapeó la “contracción urinaria” (dada en la revisión de Bowes como una RAM para la activación de CHRM3) con el término “espasmo de la vejiga” (MedDRA 10048994). Nuestro conjunto de datos solo contenía seis medicamentos anotados con esta RAM (clasificación “no probado”). Sin embargo, varios PT de MedDRA que comparten el mismo HT cumplieron con nuestros criterios de valor p de KW ≤0,001 y AUC ROC ≥0,6. Ordenados por valor p creciente (el más significativo primero), estos incluyen “Retención urinaria” (10046555), “Vacilación urinaria” (10046542), “Trastorno de la micción” (10027561) y “Estranguria” (10042170). El algoritmo de selección clasificó todos los términos relacionados por valor de p, acumulando el número de pruebas realizadas y deteniéndose al principio en satisfacer los criterios anteriores. En los Datos complementarios 6, la asociación de la activación de CHRM3 con la "contracción urinaria" (ID de literatura 364) contiene el valor de p y el AUC ROC para "retención urinaria" y se clasifica como altamente significativa (p ≤ 1e-06), con distancia 1 ( es decir, el PT significativo y el PT inicial están conectados a través de 1 intermediario en la red, a través del HT compartido).

Cuando no se identificaron términos de PT que compartieran un HT determinado, se examinaron los términos que compartían un término de grupo de alto nivel (HG). Estos están codificados como distancia 2 en los Datos complementarios 6 (es decir, los términos inicial y significativo están vinculados a través de dos intermedios: HT y luego HG. Tanto para la expansión HT como para HG, utilizamos un proceso de dos pasos: primero identificar posibles términos relacionados, luego revisarlos y confirmarlos manualmente. Esto es especialmente importante para las relaciones de distancia 2 donde los efectos muy amplios (y a veces opuestos) se agrupan en el nivel HG. Sólo 14 pares objetivo-ADR se encontraron significativos a través de un término HG compartido (distancia = 2) , pero no la distancia 0 o 1; 11 de ellos utilizaron el término "íleo paralítico" (10021333) atribuido a "estreñimiento", "disminución de la motilidad gastrointestinal", "disminución del tránsito gastrointestinal") informados en las tres revisiones.

Para realizar este análisis se utilizó el cuaderno Jupyter calc_lit_AE_vs_assay_score.ipynb.

El conjunto final de anotaciones de objetivos versus ADR derivadas de la literatura, incluidas las obtenidas de Smit et al. y nuestras adiciones a través de los términos comunes HT y HG, se proporcionan en los Datos complementarios 6. La tabulación, como significativa, marginalmente significativa, no significativa o no probada en los resultados, utiliza la asociación más fuerte para cualquiera de los PT individuales de MedDRA, independientemente de su fuente. .

Las reacciones adversas al desarrollo de Lynch et al.9 se incluyen en los Datos complementarios 6 para que estén completas, pero se excluyeron de los resúmenes de resultados descritos a lo largo. Debido a que se trata de efectos raros, sólo tres de estas asociaciones cumplen los criterios de 10 positivos y 50 negativos en SIDER y/o FAERS.

Establecer la significación estadística de un objetivo determinado frente a un par de RAM requiere tener una cantidad suficiente de fármacos que sean positivos y negativos para la RAM, y una cantidad suficiente de fármacos con actividad mensurable en el ensayo. Seleccionamos requisitos mínimos pero arbitrarios de 10 positivos, 50 negativos y 10 o más valores de actividad no calificados para probar la asociación. No encontrar significación puede simplemente reflejar el poder limitado del conjunto de datos, es decir, los límites anteriores no se establecieron lo suficientemente altos.

Debido a que la mayoría de las asociaciones significativas reportadas en la literatura fueron respaldadas por la medida de actividad AC50 (en lugar del margen libre o total), repetimos el proceso de selección descrito anteriormente para identificar el código MedDRA, la fuente (SIDER o FAERS), el ensayo y límite de actividad para la medida de actividad AC50 únicamente. Esto evitó combinar AC50 y medidas de actividad basadas en márgenes que tenían diferentes escalas y para las cuales los valores percentiles estándar no serían comparables (margen libre = 1 y AC50 = 1 µM no son comparables).

Los pares objetivo versus ADR informados en la literatura se clasificaron como significativos (222 pares) o no significativos (497 pares), utilizando los criterios KW p valor ≤0,001 y ROC AUC ≥0,6. Dado que este análisis utilizó solo la medida de actividad AC50, hay menos asociaciones significativas en comparación con los Datos complementarios 6 (que utilizaron AC50, margen libre y total). Para identificar familias de RAM con mayor o menor probabilidad de ser significativas, los PT de MedDRA se asignaron a clases de órganos del sistema (SOC), y cada asociación bibliográfica se anotó según su asignación a (1) o no (0) a un SOC determinado. Algunos PT se asignan a múltiples SOC (p. ej., “Trastornos del metabolismo y de la nutrición”, “Trastornos endocrinos”). Se seleccionaron varias estadísticas resumidas que capturan la proporción de fármacos con actividad potente en el ensayo: valores percentiles (2,5, 5, 10, 25 o 50; por ejemplo, los ensayos con muchas actividades farmacológicas potentes se representarán con valores percentiles más pequeños), recuento de valores de AC50 menores o iguales a 100, 500 o 1 μM, y recuento de medicamentos con resultados de ensayo positivos o negativos para una RAM. El conjunto de datos utilizado para este modelado se proporciona en los Datos complementarios 13.

El modelado de regresión logística penalizado con lazo se realizó utilizando el paquete R Glmnet usando parámetros predeterminados [glmnet(x,y,family = “binomial”)] y la métrica AUC para validación cruzada [cv.glmnet(x,y,family = “ binomial”, tipo.medida = “auc”)].

Los resultados de actividad de SPD no publicados, es decir, pares fármaco-objetivo no informados en las fuentes que consideramos, se compararon con las RAM de medicamentos conocidas para determinar si estas actividades no publicadas podrían explicar las RAM. Se aplicaron los siguientes criterios: (1) el fármaco tiene AC50 < 5 µM en un objetivo determinado que no se informa en ChEMBL, DrugCentral o los recursos de suscripción, (2) se sabe que el fármaco causa una RAM determinada según SIDER y /o FAERS, (3) la relación objetivo versus RAM informada en la literatura es significativa en SPD (p ≤ 0,001) en uno o más de AC50, margen libre o total, (4) la actividad del fármaco en una o más de esas medidas significativas se encuentra en los tres cuartiles superiores entre todos los fármacos activos en el ensayo y que tienen RAM, (5) la actividad objetivo del fármaco no está asociada con esta RAM, (6) cualquier actividad fuera del objetivo conocida asociada con la RAM tiene niveles significativamente más bajos potencia en comparación con la nueva actividad (≥10 veces). Los criterios finales evitan señalar actividades débiles no publicadas que probablemente no contribuyan significativamente al riesgo de ADR.

Se utilizó la versión 7.29 de IPython para ejecutar los cuadernos Jupyter proporcionados. Otros análisis se realizaron con R 4.2.1. Los gráficos se prepararon en R, Excel (Office 365) y TIBCO Spotfire 11.8. Las curvas de concentración-respuesta se produjeron con GraphPad Prism 9.5.1. Las figuras finales se ensamblaron con Adobe Illustrator 27.6.1.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Un repositorio de Zenodo contiene resultados de la Base de datos de farmacología de seguridad (SPD), archivos de datos utilizados como entradas para los cuadernos de Jupyter, incluidas descargas de FAERS y SIDER, y datos complementarios a los que se hace referencia en el manuscrito. El repositorio está disponible en https://doi.org/10.5281/zenodo.7378746. Los datos de origen para figuras y tablas se proporcionan en Source Data.xlsx y los conjuntos de datos complementarios a los que se hace referencia en el texto. Los datos originales se proporcionan con este documento.

El código Python asociado en forma de seis Jupyter Notebooks separados descritos en la sección Métodos del manuscrito está disponible en GitHub (www.github.com/Novartis/SPD).

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Agradecemos a Jonathan Moggs y Greg Friedrichs por su apoyo. También agradecemos al equipo de la Academia de Ciencia de Datos de Medicina Traslacional de NIBR.

Institutos Novartis de Investigación Biomédica, Cambridge, MA, EE. UU.

Jeffrey J. Sutherland, Alexander Fekete y Laszlo Urban

Institutos Novartis de Investigación Biomédica, Basilea, Suiza

Dimitar Yónchev

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AF y LU. proporcionó el material farmacológico secundario, JJS, DY y AF analizaron e interpretaron los datos. JJS y LU redactaron el manuscrito. Todos los autores revisaron críticamente el manuscrito.

Correspondencia a Laszlo Urban.

En el momento de la preparación del manuscrito, todos los autores eran empleados de Novartis Pharma AG. Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a Andreas Bender y Michael Keizer por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Un archivo de revisión por pares está disponible.

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Reimpresiones y permisos

Sutherland, JJ, Yonchev, D., Fekete, A. et al. Un recurso de farmacología secundaria preclínica ilumina las asociaciones de reacciones adversas al fármaco objetivo de los fármacos comercializados. Nat Comuna 14, 4323 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40064-9

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Recibido: 23 de enero de 2023

Aceptado: 11 de julio de 2023

Publicado: 19 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-40064-9

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